Wesker voltou sua atenção para o continente africano ao saber dos planos de Spencer. Após ele convencer Excella Gionne a pleitear o cargo de diretora executiva da divisão africana da Tricell, a empresa passou a concentrar esforços em produzir vírus tão ou mais poderosos que o G-vírus e o T-Verônica. Para alcançar seus objetivos, Wesker e Excella reabriram o Centro de Pesquisas da Umbrella na África. Investigando as antigas flores Sonnentreppe, a Tricell também conseguiu obter o vírus Progenitor, o que levou ao desenvolvimento do vírus Uroboros.
A partir do incidente na propriedade de Spencer, Wesker começa a colocar em prática seus planos de dominação mundial. De forma geral, o Projeto Uroboros era bastante semelhante ao Projeto W de Spencer, com a diferença que Wesker não pretendia fazer uma pré-seleção de indivíduos intelectualmente superiores, e sim submeter toda a humanidade a uma seleção artificial, de forma que só os mais capacitados seriam infectados pelo vírus Uroboros e sobreviveriam. Esses seres selecionados teriam um DNA superior e comporiam uma humanidade perfeita ao lado de Wesker. Para arrecadar fundos para sua pesquisa com o vírus Uroboros, Wesker e Excella usaram Ricardo Irving como negociador de armas biológicas no mercado negro, além de desenvolverem criaturas, como o Licker Beta.
Após uma série de investigações médicas feitas em Jill, Wesker descobriu que ela possuía uma forma modificada do T-vírus em seu corpo, como resquício da infecção feita por Nemesis, que ocorrera em Raccoon City. A vacina obtida por Carlos Oliveira deixou o vírus em um estado latente no organismo de Jill, mas o sono criogênico a que ela foi submetida por Wesker o reativou de alguma forma. O sistema imune de Jill reagiu devido ao tratamento prévio com a vacina, e o T-vírus desapareceu, deixando apenas a presença de poderosos anticorpos. Devido à origem comum do T-vírus (Progenitor) e o Uroboros, Wesker passou a utilizar os anticorpos de Jill para neutralizar os efeitos agressivos do vírus. Ele ainda passou a controlar Jill com o uso do composto químico P30.
As atividades de Irving acabaram chamando a atenção da B.S.A.A. (Bioterrorism Security Assessment Aliance – Aliança de Avaliação de Segurança em Bioterrorismo), que passou a conduzir uma investigação na vila africana de Kijuju. Com a confirmação de que ele era mesmo um vendedor de armas biológicas, Chris Redfield foi enviado para atuar ao lado de Sheva Alomar para efetuar a prisão de Irving.
A chegada da B.S.A.A. a vila acaba interferindo nos planos de Wesker, já que Chris e Sheva descobrem que há um plano muito maior por trás da venda de armas biológicas feita por Irving. As investigações preliminares da B.S.A.A. já apontavam para a existência de um plano pré-apocalíptico, e a ação de Chris e Sheva os levou até Wesker e à descoberta do projeto Uroboros.
Após salvarem Jill do domínio de Wesker e do composto P30, Chris e Sheva tentam impedir o lançamento de mísseis contendo vírus Uroboros, que seriam usados para contaminar a atmosfera. Para impedir o avanço dos agentes da B.S.A.A, Wesker livra-se de Excella, infectando-a com o vírus Uroboros, gerando uma criatura desforme e sem controle. Mesmo assim, os dois derrotam o monstro em que Excella havia se transformado e tentam impedir Wesker de levantar voo com o jato que liberaria os mísseis contendo Uroboros.
Através de Jill, Chris e Sheva descobriram que Wesker precisava do soro PG67A/W para manter o equilíbrio entre o vírus e o seu organismo. A dose deveria ser precisa, ou a substância agiria como um veneno. Em posse de uma seringa contendo o soro, que havia sido deixada para trás por Excella Gionne, Chris e Sheva administram uma grande dose em Wesker, enfraquecendo-o. Percebendo o perigo, ele se dirige imediatamente ao avião que usaria para liberar o vírus Uroboros na atmosfera, mas é seguido pelos agentes da B.S.A.A.
Chris e Sheva conseguem impedir que o avião libere os mísseis, fazendo com que ele se choque contra um vulcão. Com a queda, os mísseis contendo Uroboros são parcialmente destruídos. Vendo seus planos sendo arruinados por Chris mais uma vez, Wesker infecta-se com o vírus.
Wesker fundido com o Uroboros
Apesar da grande dose de Uroboros que recebeu, Wesker era um dos hospedeiros ideais para o vírus, sendo assim, ele sofreu transformações, mas não foi completamente dominado como outros indivíduos infectados. Em sua nova forma, Wesker tenta matar Chris e Sheva no vulcão, mas acaba derrotado ao ser lançado na lava. Com a chegada de Jill e Josh com um helicóptero de resgate no local, Chris e Sheva colocam um fim à vida de Wesker com dois mísseis.
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