Após o incidente da mansão, Wesker passou a liderar a H.C.F (o significado da sigla ainda é desconhecido e não se sabe se fazia parte da Organização). Em dezembro de 1998, ele liderou o ataque e invasão da Ilha Rockfort, causando um vazamento de T-vírus no local. O objetivo da missão a mando da empresa rival era obter o T-Veronica a partir do corpo de Alexia Ashford, sendo esta a única forma de obter uma amostra. Na Ilha, Wesker encontrou

Claire Redfield, que havia sido mandada para o local como prisioneira após ter tentando invadir a sede da Umbrella na Europa.

Enquanto buscava Alexia, Wesker descobre que ela já havia despertado de seu sono criogênico na Antártida. Ele também detecta a presença de Chris Redfield através de dispositivos de vigChris pode testemunhar as mudanças que ocorreram em Wesker, como a velocidade e a força sobre humana.

Wesker se dirige à base da Umbrella na Antártida em busca de Alexia. Após várias transformações, Chris consegue destruí-la usando a Linear Launcher, arma ilância e envia

Hunters para eliminá-lo. Em um encontro posterior com o rival, anti-B.O.W.s produzida por Alexander Ashford. Com a morte de Alexia, Wesker teve que recorrer ao cadáver de Steve Burnside, que havia sido infectado com o vírus T-Veronica para obter uma amostra.