Após o vazamento do T-vírus no Complexo em Arklay desde maio de 1998, a Umbrella ordena que Wesker use os S.T.A.R.S. para testar as armas biológicas e coletar dados de combate em julho. Após o fim da missão, Wesker deveria destruir o laboratório de forma a parecer um acidente e livrar-se do Tyrant. A fim de manter o acidente biológico em segredo, Wesker proíbe que os pesquisadores entrem em contato com terceiros fora do complexo de pesquisa.
A equipe Bravo do S.T.A.R.S. foi enviada à floresta de Raccoon City no dia 23 de julho para investigar os estranhos assassinatos que estavam ocorrendo no local. Enquanto isso, Wesker e Birkin monitoravam o trem Ecliptic Express, que havia sido misteriosamente atacado por sanguessugas enquanto levava a segunda unidade de investigação ao Centro de Treinamento. A equipe Delta da Unidade de Operações Especiais da Umbrella é enviada ao trem para destruí-lo sob as ordens de Wesker, mas após tomar controle do trem, a equipe é dizimada pelas sanguessugas.
Wesker e Birkin passam a monitorar o Centro de Treinamento através do sistema de câmeras e são surpreendidos pelo aparecimento da figura de um jovem misterioso que declara vingança a Umbrella e diz ser James Marcus. Temendo que o vazamento do T-vírus chegue ao público e acabe com sua carreira, Wesker aproveita as ordens da Umbrella e decide retornar à cidade para mandar a equipe Alfa à floresta a fim de coletar dados de combate, mas não para a empresa, e sim, para si. Vendo que a desgraça da empresa era iminente, Wesker decide que este pode ser o momento de abandonar a Umbrella e iniciar seus planos pessoais.
Antes de deixar o laboratório, Wesker recebe de Birkin um vírus experimental que o ajudaria a cumprir seus planos. De acordo com as informações cedidas por William, o vírus traria Wesker de volta à vida gerando transformações nos sistema muscular e circulatório, tornando-o mais poderoso como resultado da ressurreição. O vírus era, na verdade, uma amostra protótipo do vírus Progenitor. De acordo com os planos do Projeto W, todas as crianças Wesker deveriam ser infectadas com o vírus experimental para dar origem a uma nova raça superior planejada por Spencer.
No caminho de volta à cidade, Wesker encontra o Proto Tyrant, mas consegue eliminá-lo facilmente. Quando estava prestes a deixar o Centro de Treinamento, ele é surpreendido por Sergei Vladmir. Acompanhado de Ivan, um Tyrant que Seguei usa como uma espécie de guarda-costas, o russo decide punir Wesker pela falha na recuperação do Centro de Treinamento e pelo vazamento do vírus. Wesker é atacado por Ivan, mas consegue escapar com a explosão causada pelo sistema de auto-destruição, que havia sido ativado por Birkin.